Wariant TREM2 związany z ryzykiem choroby Alzheimera AD 11

To skłoniło autorów do spekulacji, że mikroplia z dodatnim TREM2 na łysinkach wychwytuje i prezentuje antygeny własne limfocytom infiltrującym ośrodkowy układ nerwowy bez wywoływania odpowiedzi prozapalnych.39 Ponadto, knockdown TREM2 lub DAP12 w mikrogleju powodował obniżoną fagocytozę neuronów apoptotycznych, podczas gdy nadekspresja TREM2 zwiększyła taką fagocytozę, 40 co sugeruje, że mikroglej rozpoznaje i fagocytuje neurony apoptotyczne przez ligację TREM2. TREM2 ma funkcję przeciwzapalną; hamuje odpowiedź makrofagów na ligację receptora Toll-podobnego (TLR) 41 i negatywnie reguluje dojrzewanie komórek dendrytycznych za pośrednictwem TLR, odpowiedzi interferonu typu I i indukcję proliferacji komórek T specyficznych wobec antygenu.36 Ponadto stymulacja TREM2 komórek dendrytycznych wywołuje częściową aktywację bez wytwarzania prozapalnych cytokin.34 Polycystyczna lipomembranowa osteodysplazja z leukoencefalopatią sklerobójczą, która wytwarza zwiększone sygnały z głębokiej istoty białej mózgu na obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego za pomocą T2, nazywa się chorobą Nasu-Hakola. Jest to rzadka recesywnie dziedziczna choroba, która charakteryzuje się bolesnymi torbielami kostnymi w nadgarstkach i kostkach, objawami psychotycznymi i postępującą demencją występującą z nadejściem w czwartej dekadzie życia, zwykle prowadzącą do śmierci w piątej dekadzie życia.42-44 Strata Mutacje funkcji DAP12 i TREM2 początkowo znaleziono u pacjentów z chorobą Nasu-Hakola około 10 lat temu, 45,46 sugeruje, że szlak z udziałem TREM2-DAP12 może być ważny dla ludzkiego mózgu i tkanki kostnej. Choroba Nasu-Hakola i choroba Alzheimera różnią się od siebie, a kliniczne objawy choroby Nasu-Hakola (wczesny początek, bolesne torbiele kości, złamania kości kończyn i leukoencefalopatia sklerobójcza) są niezgodne z diagnozą choroby Alzheimera. Biorąc pod uwagę, że możliwe jest, że rzadkie mutacje, które stanowią niewielki odsetek przypadków powszechnych chorób, mogą definiować podgrupę kliniczną, szukaliśmy, ale nie znaleźliśmy cech klinicznych (np. Rozkład płci, cechy radiologiczne i tempo progresji choroby) które wyraźnie oddzielają nosiciele mutacji R47H od nosicieli z chorobą Alzheimera, chociaż wiek początku choroby był średnio 3,18 lat wcześniej u nosicieli niż u nosicieli.
Opisano homozygotyczną mutację w 5 konsensusowym miejscu składania donorowym w intronie TREM2 w rodzinie libańskiej, prowadzącej do demencji o wczesnym początku bez torbieli kości. [47] Ponadto trzy mutacje homozygotyczne w TREM2 zostały ostatnio zgłoszone w trzech tureckich probandy z przednio-skroniową chorobą podobną do otępienia przy braku torbieli kości 48, a także raport o deficytach pamięci u heterozygotycznych nosicieli mutacji powodującej utratę funkcji w TREM2 we włoskiej rodzinie.49 Te wyniki sugerują, że TREM2 może być kluczowe dla integralności funkcji poznawczych.
Podstawienie R47H kodowane przez rs75932628-T znajduje się w zewnątrzkomórkowej domenie immunoglobulinopodobnej TREM2 Podstawienie aminokwasu może skutkować zmniejszeniem powinowactwa TREM2 do jego naturalnych ligandów i wpływać na jego przekazywanie sygnałów. Ostatnio zaproponowano, że TREM2 może reprezentować proteolityczny substrat dla y-sekretazy, chociaż dokładne miejsce cięcia nie zostało zidentyfikowane. 50. Jeśli ta aktywność proteolityczna zostanie potwierdzona, na proces TREM2 może wpływać podstawienie R47H.
Podsumowując, znaleźliśmy nowy wariant ryzyka, rs75932628-T, w chorobie Alzheimera. Chociaż ten wariant występuje z mniejszą częstotliwością niż allel ?4 ApoE, to stwarza ryzyko choroby Alzheimera z wielkością efektu podobną do wielkości ApoE ?4. Biorąc pod uwagę udział TREM2 w fagocytarnej roli mikrogleju na płytkach amyloidowych, możliwe jest, że zmniejszona aktywność TREM2 spowodowana substytucją R47H może prowadzić do uszkodzenia mózgu przez niezdolność mózgu do usuwania tych toksycznych produktów.
[podobne: naklejka na legitymację, Fordanserki, naklejka na legitymację pod mikroskopem ]

Powiązane tematy z artykułem: Fordanserki naklejka na legitymację wagi apteczne