Mutacje w COQ2 w rodzinnej i sporadycznej wielo-systemowej atrofii AD 11

Niemniej jednak powinniśmy uznać, że te heterozygotyczne warianty w COQ2 niekoniecznie są przyczynowe, ale raczej powodują silną podatność na sporadyczne atrofie wielu układów. Członkowie rodziny i rodziny 12, którzy nosili szkodliwe warianty w stanie heterozygotycznym, nie mieli klinicznych objawów atrofii wielu układów. Stosunek pacjentów z zanikami wielonarządowymi podtypu C do tych z podtypem P był wyższy wśród nosicieli szkodliwych wariantów COQ2 niż wśród nosicieli, co sugeruje, że móżdżek jest bardziej podatny na upośledzenie funkcji COQ2 niż inne regiony centralnego układu nerwowego. Z wykrytych wariantów COQ2 wariant V393A był najbardziej rozpowszechniony i został znaleziony wyłącznie u japońskich uczestników. Odkrycia te mogą częściowo wyjaśniać obserwacje kliniczne, że podtyp C jest bardziej rozpowszechniony niż podtyp P w populacji japońskiej9, ale nie w populacji europejskiej11 ani w populacji Ameryki Północnej.12 Jednak było tylko 35 nosicieli szkodliwych wariantów COQ2 wśród 363 pacjentów z zanik wielu układów w serii przypadków japońskich. Ponadto, kliniczne prezentacje dwóch pacjentów z chorobą rodzinną, którzy mieli najwyższy ładunek mutacyjny były różne: podtypu P u pacjentów z rodziny i podtypu C u pacjentów w rodzinie 12. Tak więc, genotypy COQ2 nie wyjaśniają w pełni fenotypy kliniczne.
Wcześniejsze badania wykazały istnienie dysfunkcji łańcucha oddechowego mitochondrialnego lub urazu oksydacyjnego u pacjentów z zanikiem układu wielonarządowego.22-24 Zgłaszano, że połączenie stresu oksydacyjnego i nadekspresji ?-synukleiny oligodendrogleju replikuje cechy tej choroby. 28 Nasze wyniki sugerują, że upośledzona aktywność COQ2, która mogłaby upośledzić mitochondrialny łańcuch oddechowy i zwiększyć podatność na stres oksydacyjny, powoduje podatność na atrofię wielu układów. Pierwotny niedobór koenzymu Q10, który jest wywołany przez mutacje COQ2, opisano jako zaburzenie wielonarządowe typu infekcyjnego i nefropatię w kilku rodzinach.29,30 Kliniczna prezentacja tych dotkniętych chorobą członków rodziny różniła się jednak znacznie od prezentacji pacjentów z atrofią wielu układów, być może dlatego, że spadek aktywności COQ2 związanej z mutacjami u pacjentów z atrofią wielu układów wydaje się łagodniejszy niż obserwowany u pacjentów z pierwotnym niedoborem koenzymu Q10.
Wcześniejsze podejścia do identyfikacji genów podatności wykorzystywały badania asocjacyjne genomewidu lub podejścia kandydata-genu.31-33 Nasza identyfikacja rzadkich wariantów COQ2 została osiągnięta poprzez rozpoczęcie z rodzinami multipleksowymi, a następnie rozszerzenie analizy na pacjentów z sporadyczną atrofią wielu układów, odzwierciedlającą alternatywę podejście do wyjaśniania wariantów genetycznych o silnych rozmiarach w pozornie niegenentycznych zaburzeniach.34
Z terapeutycznego punktu widzenia doustna suplementacja koenzymem Q10 może być pomocna w leczeniu atrofii wielu układów, szczególnie u pacjentów z wrodzoną podatnością na COQ2 Profil bezpieczeństwa i efekt uboczny suplementacji wysokimi dawkami z koenzymem Q10 zostały dobrze ustalone.35,36
Uzupełnienie
Ludzki COQ2 zawiera cztery kodony ATG w eksonie 1. Spośród czterech potencjalnych kodonów inicjacji translacji w eksonie 1, białkowa izoforma rozpoczynająca się od czwartego kodonu ATG została przyjęta jako kanoniczna sekwencja białka COQ2 w bazie danych UniProt (Q96H96, http: //www.uniprot.org/uniprot/Q96H96). W tym badaniu skupiliśmy się całkowicie na wariantach COQ2 po czwartym kodonie ATG.
[przypisy: leczenie pod mikroskopem, szyny prądowe, leczenie kanałowe ]

Powiązane tematy z artykułem: leczenie kanałowe leczenie pod mikroskopem szyny prądowe