Deficyt genetyczny PTX3 i Aspergilloza w transplantacji komórek macierzystych

Rozpuszczalny receptor rozpoznający wzór znany jako długa pentraksyna 3 (PTX3) ma niepoliczalną rolę w odporności przeciwgrzybicznej. Nie wiadomo, jaki wpływ mają polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) w PTX3 na rozwój inwazyjnej aspergilozy. Metody
Przeanalizowaliśmy wyjściową kohortę 268 pacjentów poddanych przeszczepowi krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) i ich dawców na SNP PTX3, modyfikując ryzyko inwazyjnej aspergilozy. Analizę przeprowadzono również w wieloośrodkowym badaniu z udziałem 107 pacjentów z inwazyjną aspergilozą i 223 dopasowanymi grupami kontrolnymi. Funkcjonalne konsekwencje SNP PTX3 badano in vitro oraz w próbkach płuc od biorców przeszczepów.
Wyniki
Otrzymanie przeszczepu od dawcy z homozygotycznym haplotypem (h2 / h2) w PTX3 wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia, zarówno w badaniu odkrycia (skumulowana częstość występowania, 37% w porównaniu do 15%, skorygowany współczynnik ryzyka, 3,08; P = 0,003) i badanie potwierdzające (skorygowany iloraz szans, 2,78; P = 0,03), a także z wadliwą ekspresją PTX3. Funkcjonalnie, niedobór PTX3 w neutrofilach h2 / h2, prawdopodobnie spowodowany niestabilnością matrycowego RNA, doprowadził do upośledzenia fagocytozy i eliminacji grzyba.
Wnioski
Niedobór genetyczny PTX3 wpływa na pojemność grzybów obojętnochłonnych i może przyczyniać się do ryzyka inwazyjnej aspergilozy u pacjentów leczonych HSCT. (Finansowane przez Europejskie Towarzystwo Mikrobiologii Klinicznej i Chorób Zakaźnych i inne).
Wprowadzenie
Długa pentraksyna 3 (PTX3) jest rozpuszczalnym receptorem rozpoznającym wzór, wytwarzanym przez fagocyty i komórki nieimmunologiczne w miejscach zapalenia lub urazu. Oprócz głównej roli w płodności kobiet i biologii naczyniowej, PTX3 nie odgrywa znaczącej roli w modulowaniu różnych szlaków efektorowych związanych z odpornością immunologiczną na Aspergillus fumigatus, w tym aktywacji wrodzonych komórek odpornościowych2 i napędzania ochronnej odporności adaptacyjnej.3 PTX3 tworzy kompleksy na konidialnym powierzchni grzyba i działa jako opsonina, wzmacniając rozpoznawanie i fagocytozę konidiów poprzez mechanizmy, które zależą od receptora Fc?, CD11b i dopełniacza.4 Odnotowano także interakcję PTX3 z fazą drożdży Candida albicans 5 i Paracoccidioides brasiliensis 6 .
Jednojądrzaste fagocyty i komórki dendrytyczne syntezują PTX3 de novo w odpowiedzi na ugrupowania drobnoustrojów lub sygnały zapalne. W przeciwieństwie do tego, PTX3 jest przechowywany w postaci gotowej w granulkach z dojrzałych leukocytów wielojądrzastych, a jego wydzielanie i lokalizacja w pułapkach zewnątrzkomórkowych sprzyjają kontroli infekcji A. fumigatus in vivo. 7 Dlatego nie jest zaskakujące, że niedobór Ptx3 powoduje myszy wrażliwe na aspergillozę płuc ze względu na wadliwe rozpoznawanie konidiów przez neutrofile, makrofagi pęcherzykowe i komórki dendrytyczne. 3. Fenotyp podatności jest związany z zaburzoną aktywacją odpowiedzi przeciwgrzybicznej typu pomocniczego typu T (Th1) w połączeniu ze szkodliwym działaniem odpowiedź komórek T na pomoc typu 2.3 Podanie egzogennego Ptx3 myszom po przeszczepie szpiku kostnego odwraca podatność na chorobę poprzez przywrócenie odpowiedzi Th1 3; podawanie egzogennego Ptx3 powstrzymuje również pomocniczą odpowiedź komórek T typu 17 i związane z nią chorobotwórcze zapalenie indukowane podczas infekcji w eksperymentalnych modelach chronicznej choroby ziarniniakowatej.8 Ochronny wpływ egzogennego Ptx3 jest dodatkowo uzasadniony przez zdolność białka do poprawy skuteczności. leczenia przeciwgrzybiczego u myszy, gdy te dwie terapie są podawane w kombinacji.9,10
Kluczowa rola PTX3 we wrodzonej odporności przeciwgrzybicznej 11 czyni białko atrakcyjnym kandydatem do badań genetycznej podatności na choroby grzybowe u pacjentów wysokiego ryzyka, takich jak osoby poddane przeszczepowi krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT)
[hasła pokrewne: wyborcza zdrowie, prywatne ośrodki leczenia alkoholizmu, zdrowie i medycyna ]

Powiązane tematy z artykułem: prywatne ośrodki leczenia alkoholizmu wyborcza zdrowie zdrowie i medycyna